Свою історію цей православний храм веде від 17 ст. Існують відомості, що у 1670-х рр. саме на цьому місці стояла невеличка дерев’яна церква. Протягом 18 ст. вона була декілька разів перебудована, але продовжувала залишатись дерев’яною. Після того, як у 1795 р. Проскурів став повітовим центром, церква стала соборною.
У 1822 р. Проскурів постраждав від величезної пожежі, під час якої соборна церква була знищена вогнем. Відродження храму почалося лише в 1835 р., а вже 15 травня 1837 р. новий кам’яний собор був освячений. Майдан біля храму оточував цегляний паркан довжиною 196 м., дзвіниця мала чотири великих дзвони (найбільший з них важив 320 кг). В храму знаходився чудодійний образ Божої Матері – подоби Озерянської ікони. Вона дивом збереглася під час пожежі, і вже для тих часів цей образ вважався старовинним. Ікона мала срібний вінець, також чисельні привіски – пластинки срібла різноманітної форми, що означали факти зцілення від хвороб.
Серед церковного начиння була срібна з позолотою дарохранительниця та багато інших цікавих речей. Нажаль, до наших днів у храмі ні чудодійної ікони, ні іменної дарохранительниці, ні інших реліквій не збереглося. Вони “зникли” в 1930-х рр., коли собор опинився під тиском атеїстичної ідеології комуністичної влади та переживав важкі часи: в 1932 р. зняли із собору дзвони для потреб “індустріалізації”, а в 1937 р. храм взагалі зачинили. Під час Другої світової війни німецька окупаційна влада дозволила з липня 1941 р. відкрити храм та проводити Богослужіння.
Після визволення Проскурова від окупантів (25.04.1944) Собор Різдва Богородиці продовжував діяти до 1964 р., коли за рішенням радянських органів влади був повторно зачинений. Після цього церква тривалий час використовувалась як склад, згодом як приміщення архіву. Лише в 1988 р. до 1000-літнього ювілею Хрещення Русі храм було повернуто Церкві. Після капітального ремонту, в 1989 р. у храмі Різдва Богородиці було відновлено Богослужіння.
